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亦言堂 | 浅谈我国原辅包关联审评审批制度
发布时间:2020-07-21 点击次数:704 作者:张明会?



作者简介
 


张明会
 

应用工程技术研究员,现任山东齐鲁制药集团有限公司副总裁、药物研究院院长。

作者拥有三十多年的药物研发及管理经验,熟悉并擅长管理从药物合成、制剂、分析、临床研究到药物注册申报的全研发流程,对国内外医药前沿有系统全面的了解,对国内外医药政策有较深的理解。

 

 


 
发展历程
 
 

我国原辅包关联审评审批制度的发展历程可分为四个阶段:

 

第一阶段,2015年以前,原辅包需单独审评审批;

 

第二阶段,2015至2017年,国务院发布《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》(国发〔2015〕44号)后,尝试药用辅料、药包材与制剂关联审评审批;

 

第三阶段,2017至2019年,“两办”发布《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》(厅字〔2017〕42号)后,探索将原辅包与制剂关联审评审批;

 

第四阶段,2019年至今,《药品管理法》和《药品注册管理办法》的颁布实施,在法律范畴确立原辅包关联审评审批制度;

 

从第一阶段到第四阶段,我国原辅包关联审评审批制度逐步完善,现已建立关联与单独共存的审评审批制度,其中仿制境内已上市药品所用的化学原料药可单独审评审批。

 

原辅包关联审评审批制度法规历史沿革见图1。

 
 
图1 法规历史沿革
 
 
 
 
 
与欧美原辅包管理制度的比较
 

 

我国原辅包关联审评审批制度是在充分借鉴欧美国家成熟管理经验的基础上,逐步探索建立的,与欧盟管理模式相似,包括三种途径,分别为关联审评审批、单独审评审批和同制剂申请人一并提交申报资料。

 

1、美国

 

美国原辅包的监管实施DMF(Drug Master File,即药物主文件)制度。原辅包生产商向FDA递交资料获得DMF号,资料通过完整性评估后,列入FDA网站可参考列表,状态为A。制剂申请人引用该DMF并激活其技术审评,审评通过的可在制剂中使用。后续原辅包的变更需与相应制剂关联,不可单独申报变更。

 

2、欧盟

 

欧盟的原辅包监管模式与FDA有所不同,主要采用三种途径:

 

一是原料药可采用ASMF(active substance master file)制度,与DMF制度相同;

 

二是原辅料也可采用CEP证书管理,对于欧洲药典已收录的原辅料,申请人可向EDQM(欧洲药品质量管理局)递交资料,审评通过获得CEP证书,可单独申请变更;

 

三是原料药申报资料作为制剂申报资料的一部分与制剂一起申报。

 

通过借鉴和不断地探索实践,我国逐步建立起具有中国特色的原辅包关联审评审批制度,明确对原料药按照药品管理与制剂关联审评审批,对直接接触药品的包装材料和容器与制剂一并审评,但仿制已上市药品所用原料药的可申请单独审评审批,原辅包申报资料也可由制剂申请人在提交注册申请时一并提交。

 

表1 中美欧原辅包管理制度在递交、审评等方面的异同
 
 
 
 
 
几点考虑
 

 

当前我国医药产业正处于转型升级的关键期,完善的监管环境可为产业的快速发展提供源源不断的动力,我国原辅包关联审评审批制度实施时间相对较短,企业在登记备案和变更管理实践过程中,仍有诸多问题有待解决。现就产业发展现状谈几点考虑,供业界交流和参考。

 

1、借鉴欧美成熟经验,进一步优化原辅包关联审评审批管理规定、时限等。

 

(1)优化登记号管理原则

 

《化学原料药、药用辅料及药包材与药品制剂关联审评审批管理规定(征求意见稿)》中规定“相同原理的生产工艺的同种原料药应选择最优工艺进行登记”,但对于同一原料药,因客户需求粒径不同,而粉碎工艺不同;因制剂类型需要,而原料药的晶型不同等情况,未做明确的规定。
 
笔者建议,借鉴欧美成熟经验,可采用多个登记号或同一登记号和亚号相结合的方式进行管理。
 
(2)完善混粉原料药登记事项
 
当前我国混粉原料药管理纳入制剂申报工艺,暂无登记渠道,而美国DMF制度是接受混粉原料药登记备案的。一般原料药的混粉是生产工艺中的关键工序,控制极为严格,原料药生产企业登记备案、管理与制剂企业相比,在规范性和操作性方面具有优势,且便于药监部门的日常监管。
 
因此,笔者建议参考美国DMF制度并结合产业发展实际,完善混粉原料药的登记事项。

 

(3)优化关联审评审批时限

 
建立原辅包关联审评审批制度,简化审评审批流程,以助力药品尽早上市,解决临床用药可及。对于药品上市许可持有人为提升药品质量而变更原辅包供应商,且变更后的原辅包供应商未通过关联审评审批的情况,《化学原料药、药用辅料及药包材与药品制剂关联审评审批管理规定(征求意见稿)》中规定“化学原料药未批准的,审评时限为200日”。
 
笔者建议,应参照《药品注册管理办法》第九十六条,审评时限与其关联药品制剂的补充申请审评时限一致。

 

2、妥善处理好过渡期产生的特殊情形

 

原辅包关联审评审批制度的快速落地实施,大大提高了药品的审评审批效率,但在新旧法规过渡期,不可避免的出现一些特殊情形。例如:在药品上市许可持有人试点期间,原料药已获批上市许可持有人的情形等。
 
笔者建议,在保证药品质量安全的前提下,保留已批准事项,以保持法规的延续性和严肃性。
 
3、进一步完善登记平台的功能
 
随着《药品注册管理办法》的实施,原辅包关联审评审批制度逐步完善,但当前登记平台的功能未做到同步更新,例如:已通过关联审评审批的原辅包,申请人暂无途经下载相关证明性文件等。在原辅包申请人开展日常登记备案、生产管理及维护中,带来诸多困难。
 
笔者建议登记平台尽快完成同步更新,做到与最新法规相契合。
 
以上为笔者对我国原辅包制度在实践中的几点考虑,旨在推进制度的不断发展完善,助力我国医药产业跨越发展。
 
 
参考文献

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集言百家,述说药谈,灼见放采,集于亦言堂。
 
“亦言堂”专栏,聚焦医药行业发展中的关键制度和关键技术问题;听取各方见解,汇集行业观点,在开放、包容、理性、务实的氛围中交流分享,以丰富我们的思考并深化我们的认知。
 
 

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