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师说 | 史军:抗疫药物临床开发和设计的关键考量
发布时间:2020-04-27 点击次数:773 作者:史军



学院药物研发管理项目课程主席、缔脉生物早期临床开发和临床药理高级副总裁史军博士在疫情过程中,参与设计了多项抗疫药物的临床试验方案设计,也密切关注针对COVID-19国内外进行的多项药物研究。他发现这些临床试验要么是一系列非随机的小样本试验,要么是在没有对剂量和给药时间窗进行探索就仓促进行的大型研究,这些试验都不会对药物疗效得出明确的答案。

 

在亦弘云课堂,针对这一话题,史博士首先复习了转化医学的基本原理和临床药理的方法学,重点介绍了疫情下抗感染药物临床研究的两个重要类型:1)适应性主方案和2)暴露后预防;分享了临床试验设计的4R原则。最后,对几个“网红”药物的临床试验逐一进行了分析。

 

 
 

史 军 博士

缔脉生物早期临床开发和临床药理高级副总裁
药物研发管理项目课程主席


缔脉生物高级副总裁,负责早期临床开发和临床药理学。曾任罗氏上海创新中心的早期临床开发和临床药理学负责人。任美国学院临床药理学Fellow、美国临床药理和治疗学会会员、中国定量药理学会常务理事、中国临床药理学与治疗学杂志常务编委,主编了人民军医出版社的《定量药理与新药评价》,也是多个国际药理学杂志的编委。曾任罗氏-北京协和医学院临床药理学博士后、罗氏上海华山医药抗生素研究所博士后罗氏方培训主任。现任北京大学临床研究所、华山医院、安医大客座教授。
 


 


 

 一、抗感染药物POC的基本概念

 

 

急性感染性疾病的进程可以划分为几个阶段:潜伏期、前驱期、疾病期、恢复期和痊愈期。疾病进程取决于病毒消长和机体的免疫反应。研究新冠病毒动力学和适应性免疫的时间过程对制定抗病毒药的治疗时间窗和评估疗效十分重要。通过对人、病毒和药物三者之间“互动关系”的研究,可以优化给药方案(剂量、给药间隔时间、治疗时长),以达到保障安全(降低毒性)、最大可能地治愈(终止感染)以及尽可能避免产生耐药性的目标。

 

 

二、新冠肺炎危机下药物开发的挑战

 
 

  • 时间压力:在紧急状态下,通常需要几年才能完成的开发必须在几个月内完成,面对稍纵即逝的“战机”,需要在关键点上做出取舍:1)大样本 vs 小样本;2)随机双盲 vs 开放观察性研究;3)传统设计 vs 适应性平台设计。

 

  • 老药新用:面对全新的病毒,没有临床前针对性地研发和优化,老药新用都存在明显的先天不足。

 

  • 信息不全:对新冠肺炎的病理生理和疾病进程的了解不足,没有临床Ⅱ期的POC和剂量优化的数据。

 

  • 非常规路径:“老药新用”通常以研究者发起的临床试验为通道,通过伦理委员会的审查后开展,缺乏中央协调机制或国际合作。

 

  • 运营挑战:临床可操作性、伦理的考量和临床试验资源的竞争。

 

 

三、抗疫药物临床设计的“4R原则”

 

 

疫情下如何来提高抗疫药物临床试验的成功几率?临床药理学的4R原则是对统计学原则(随机、双盲、对照和充分样本量)的补充:

 

  • Right Drug:SARS-CoV-2是有包膜的单股正链RNA病毒,其潜在的靶点有病毒本身的结构蛋白和非结构蛋白以及宿主细胞的相关受体。潜在的药物和疗法分为4类:恢复期血浆或免疫球蛋白、直接作用抗病毒药物(DAA)、宿主细胞内化蛋白阻滞剂以及抗炎药,它们的有效性需要经过严格的高质量的临床试验来验证。

     

  • Right Patient:一般认为COVID-19的发展过程是从呼吸道和胃肠道粘膜的侵袭,到RAAS和免疫系统的失调,系统性传播到其它器官,最后是细胞因子风暴、败血症和急性呼吸窘迫综合征。COVID-19的轻症是肺充血水肿,重症是肺透明膜形成,最终肺纤维化。重症患者往往是合并基础疾病的老年患者。结合其抗病毒治疗时间窗太窄的特点,从其病理和疾病过程来看,复旦大学病理系朱虹光教授提出特异性降解肺部大量渗出的fibrin(肺透明膜)也许是不错的药物研发靶点和思路。

 

  • Right Dose:临床药理学科学家对in vitro-in vivo的转化有一套完整的方法,根据候选药物体外细胞培养研究的EC50/EC90等数据,或者动物模型的PK/PD数据,考虑人体药物动力学、蛋白结合率、作用部位浓度(如肺泡内)与血药浓度的差异等因素,推出有效剂量和给药间隔。

     

  • Right Timing:根据已有的研究,SARS-CoV-2病毒的载量在症状出现时到一周内即达最高峰,可谓“出道即巅峰”,此后逐渐下降。同时发现抗体在症状出现10天之后开始上升。因此抗SARS-CoV-2药物应在发病早期给药,治疗时间窗相对较窄。

 
 

四、“网红药”的临床试验设计对比与分析

 

 

1)瑞德西韦

 

 


 

目前瑞德西韦治疗COVID-19的临床试验在全球范围内开展:国内主要针对轻中症、重症开展2项随机双盲的Ⅲ期临床试验,由中日友好医院的曹彬教授领导,首都医科大学作为申办方;美国国立过敏与传染病研究所(the National Institute of Allergy and Infectious Diseases,NIAID)资助并负责开展的多中心、适应性、随机双盲对照Ⅱ期临床试验;吉利德针对中度和重度患者开展了2项随机、开放性临床试验。几项临床试验从样本量、患者入组要求及入选时间、盲法设置、试验设计、疗效终点等方面均有不同。瑞德西韦几个临床试验的剂量都是照搬Ebola临床Ⅱ期试验的给药方案,而这个Ebola试验本身并没有证明瑞德西韦的临床疗效。试验如果不成功,除了药物本身的问题外,也可能有剂量和治疗时间窗的问题。目前各项试验仍在进行中,结果有待揭晓。

 

 

2)硫酸羟氯喹/氯喹

 

 

针对羟氯喹,上海公共卫生临床中心开展了1项30例样本量的随机开放对照Ⅲ期试验,目前已完成。法国开展了羟氯喹单药治疗、羟氯喹联合阿奇霉素的开放随机对照研究,以及羟氯喹联合阿奇霉素的观察性研究。虽然这些临床试验都是小样本,疗效结果互相矛盾,结论不定,但是,羟氯喹和氯喹于3月29日获得FDA紧急授权用于COVID-19的治疗。

 

 

 

围绕羟氯喹,针对医护人员和居家密切接触人群设计的暴露后预防临床试验(Post Exposure Prophylaxis Trial)同样值得关注。2月中旬,CAHON和缔脉设计了口服硫酸羟氯喹片用于预防新冠肺炎患者的密切接触者暴露后发病的随机、双盲、安慰剂对照临床试验。3月上旬,美国明尼苏达大学开展了一项样本量3000例的随机对照试验。英国牛津大学在3月上旬注册登记了一项为期3个月、样本量达4万人的随机、双盲、对照多中心试验,这是一个pre-exposure prophylaxis研究。3项试验在对源头患者的界定、入组要求、给药方案等方面均有不同考虑。

 

 

 
 

3)洛匹那韦/利托那韦

 

 

一项在199名因严重COVID-19住院的成人患者中开展的洛匹那韦-利托那韦的最大规模试验中,与接受标准治疗的患者相比,每天两次服用400毫克洛匹那韦和100毫克利托那韦14天的患者在临床改善的时间上没有差异。亚组分析显示,在症状出现后12天内接受治疗的患者,临床恢复(16.0天对17.0天)略有加快,死亡率(19.0%对27.1%)有所降低。

 

 
 

五、总  结

 

 

基于以上,抗病毒药物应尽可能地在早期给药,并监测病毒载量动力学和抗体动力学作为客观的评价药效的指标和制定治疗时间窗的参考。试验设计上尽可能采用灵活的适应性平台设计。

 

抗疫药物临床开发有很多挑战,主要是缺少临床前和早期临床研究的支持,4R原则可以作为试验优化的指引。在抗疫药物的研发上,要拓宽思路,探索新靶点。

 

药物和疫苗的开发是抗疫战争取得全球最后胜利的重要一环,抗疫科研平台需要时刻做好准备。在疫情发生之时,通过国家间的合作、社会资金的支持,迅速整合资源、统筹安排,才能高效应对。

 
 



 

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拓展学习:史博士和他的团队最近根据亦弘云课堂的报告扩写了一篇专论,发表(preprint,还未经peer review)英国临床药理学杂志,受到广泛好评。供有兴趣者,进一步学习时参考。
 

 

 
 




 


 
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