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师说丨王钧源:在真实世界数据的海洋中去伪存真
发布时间:2020-09-14 点击次数:195 作者:王钧源


第十四期云课堂邀请到了葆元生物医药科技(杭州)有限公司联合创始人/CEO,亦弘商学院临床研究管理专业能力培养项目“模块四:临床试验设计及统计学”课程主席王钧源博士,进行“真实世界数据及其应用”的主题分享。王博士从真实世界数据的演进入手,结合统计方法的应用,为大家带来了干货满满的精彩一课。



 

王钧源 博士

葆元生物医药科技(杭州)有限公司联合创始人/CEO
 
 
在全球临床研发与医学事务方面具有丰富的领导经验。曾任默克雪兰诺(北京)全球生物统计、流行病学和医学写作部中国负责人;曾在默克、百时美施贵宝、惠氏/辉瑞和默沙东等公司任职及担任重要的领导职务。在众多治疗领域拥有广泛的研发经验,如肿瘤学、心血管、神经科学、免疫学和血液学;并在两款新药美国和全球市场上市和扩展适应症的审批申请当中起到了至关重要的作用。不仅在与FDA、EMA、PMDA和NMPA等部门有很多良好的互动,也在与KOL和供应商合作推动基于数据的决策方面具有丰富经验。在诸多顶级统计学和医学期刊上发表文章,并在众多的专业协会和学术会议的委员会中担任领导职责。
 


 



近年来医疗行业产生了大量数据,且随着计算机和智能终端的普及,处理、分析数据的能力也大幅提高,真实世界数据逐渐成为“热门话题”,但此概念并非最近兴起,它其实是一个不断发展中的“老事物”。

 

真实世界数据具有复杂性,有些数据本身的真实性、准确性、全面性存疑,另外混杂因素的存在也可能导致结果的误读,这就需要我们从海量信息中去伪存真,找出可靠的信息,做出正确的解读,而这一切并不容易。

 

生活中并非都是“所见即所得”,如辛普生悖论中,分别以Treatment A和B治疗肾结石,A的治愈比例为78%,B为83%,很可能得出B优于A的解读。但若以肾结石大小分组,则可见大石头组和小石头组中,A的治愈率均更高。原来两种治疗方法并未随机分组,A更多被用于较重的病人,肾结石大小作为混杂因素,导致了不准确的结果。

 

©王钧源博士课件

 

                                                                    

真实世界数据(RWD)与真实世界证据(RWE)经常被混淆,真实世界数据经过真实世界研究(RWS)后才得出真实世界证据,即通过RWS将RWD转化为RWE。

 

 

我们为什么要做真实世界研究?

 

 

随机对照试验下,两个药在相对理想的状态下作比较,这种情况比较的重点在于效力(Efficacy),就像跑道上的赛跑,虽然证据等级高,但外推性相对较差。而在实际医疗条件下,临床效果(Effetiveness)会受到很多因素影响,在真实情况下病人的获益有多少?存在哪些可能的问题?这些都需要在真实世界数据中找答案。

 

效果大小不仅能够指导医生对临床试验以外的人群用药,指导医保支付决策、药物报销或药物经济学分析,也能应用于药物审批决策。

 

世界各地对RWE的政策各不相同,但总体都在积极探索和跟进。

 

从项目立项初期识别未被满足的临床需求,到开发过程中辅助创新试验设计,再到上市后安全性监测,真实世界数据在药物临床开发的各个阶段都具有重要的价值。各国监管机构基于RWE批准NDA、适应症扩展的例子已屡见不鲜。

 

 

但并非所有的RWE都能够支撑NDA申请,如STORM研究:Selinexor用于复发难治多发性骨髓瘤的单臂试验,利用RWD做对照。因RWD使用的不是pre-specified且未提供合适的对照信息,被认为结果不可靠。


 

在分析RWD时,如何更好地应用统计方法?


 

首先是研究的设计,按照是否干预,可分为干预性(实用性研究)和观察性(队列、病例对照、横断面研究),从数据收集时间则可分为前瞻性研究和回顾性研究。

 

真实世界研究最大的困难在于数据质量,数据质量的关键在于数据缺失的程度,若为随机缺失,虽会降低测量的准确性,但若样本量足够大,依旧有做出正确结果的可能;而非随机缺失通常会导致研究结果偏倚。
 

如何处理数据缺失?最简单的是完全删除含有缺失值的患者信息,但采用这种方法极易出错并会造成数据大量减少,在现实中无法进行;利用多重填补、末次观测值结转等统计方法进行数据填补,它们往往基于随机缺失的假设,如果数据为非随机缺失,则很难用统计方法系统性解决,用看到的去“猜”没看到的,很容易猜错。

 

除数据缺失外,数据的真实性、可靠性、全面性也不可忽视地影响着数据的质量。

 
©王钧源博士课件

 

 

 

以前文提到的辛普生悖论为例,在两组可比性不高的情况下,如何相对公平地进行比较?统计上有一些方法,能够解决部分问题。如倾向性评分法,基于观察到的协变量,通过二元Logistic回归针对受试者计算倾向性评分,将受试者在试验组和对照组之间基于倾向性评分进行匹配、分层或回归分析,进而降低偏倚。

 

新型口服抗凝药(NOAC)与传统型抗凝药华法林的对照中就用到了倾向性评分法,这类药物的疗效和安全性很难平衡。华法林在使用中存在大出血风险,剂量控制具有挑战性,是一种窄窗药物。通过随机对照试验,研究者发现NOAC相比华法林具有一定优势,但各有短板。其后针以上市后积累的一系列真实数据为支撑的真实世界研究中,将三种NOAC与华法林做对比,通过大量数据得出了很显著的结果——NOAC为抗凝治疗提供了一个很好的选择。

©王钧源博士课件

 

 

逆概率加权法、多元回归分析法、敏感性分析及偏倚的定量分析等统计方法也对类似情况的处理有一定帮助。

 

RWE受制于RWD的质量及分析的可行性,这要求我们有合理的预期。在抱有开放心态看待不断演进的RWD时,需要严谨的落实RWS,用科学的方法,伴以多学科交流,以降低误读。落实到每一个案例,则围绕两个核心——应用场景,即明晰要解决什么问题;数据来源,即明白数据是否能真正回答待解决的问题

 

抓住两个核心,才能在真实世界数据的海洋中去伪存真,轻松应对。

 

 


 

 

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